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    Efectos cardioprotectores de reducción de tamaño del infarto de miocardio y prevención del remodelado ventricular post-infarto del agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato: estudio experimental en un modelo porcino de isquemia-reperfusión

    Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia 2014;80(4): 694-719

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    GARCÍA SANTOS-GALLEGO C

    Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia 2014;80(4): 694-719

    Tipo artículo: Artículo

    Resumen del Autor: La isquemia miocárdica induce fenómenos de muerte celular por necrosis y apoptosis. La apoptosis es un proceso que requiere energía (dependiente de oxígeno y ATP), por lo que -aunque los genes proapoptóticos se activen durante la isquemia- el programa apoptótico no se lleva a cabo hasta la reperfusión (cuando el oxígeno está nuevamente disponible para sintetizar ATP). La esfingosina 1- fosfato es un fosfolípido presente en el cuerpo con propiedades antiapoptóticas ya demostradas. Fingolimod es el único agonista sintético del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P-R) que está aprobado para uso en pacientes (en concreto, para esclerosis múltiple). Nuestra hipótesis consiste en que la activación del receptor S1P-R mediante el tratamiento con Fingolimod durante el periodo isquémico del infarto agudo de miocardio disminuye la apoptosis, aumenta el miocardio preservado, reduce el tamaño de infarto y mitiga el remodelado del ventrículo izquierdo en un modelo porcino de isquemia-reperfusión (I-R). Se indujo isquemia-reperfusión en cerdos Yorkshire mediante la oclusión percutánea de la arteria coronaria descendente anterior en su segmento proximal durante 60 minutos. Los animales fueron aleatorizados a recibir Fingolimod o salino (grupo control). Los animales fueron evaluados con resonancia magnética cardiaca (RM), ecocardiografía 3D, técnicas de hemodinámica invasiva, histología y análisis por Western blot. En un estudio inicial, se observó los cerdos tratados con Fingolimod presentaban a las 24 horas post-IAM menos apoptosis en el miocardio isquémico y más activación de proteínas cardioprotectoras y anti-apoptóticas que los cerdos del grupo control. En un estudio a largo plazo, la RM cardiaca una semana postinfarto (IAM) mostró que, a pesar de tener un tamaño similar de área en riesgo en el miocardio en ambos grupos, Fingolimod redujo significativamente el tamaño del infarto y mejoró la función sistólica del ventrículo izquierdo (VI). Estos efectos cardioprotectores seguían asimismo presentes un mes post-IAM, pues los cerdos tratados con Fingolimod presentaban menor tamaño de IAM, mejor función sistólica de VI y menor remodelado cardiaco a nivel anatómico (expresado como menos dilatación de VI, menor masa de VI y menor pérdida de la morfología normal del VI). Adicionalmente, Fingolimod mitigó el desarrollo del remodelado adverso del ventrículo izquierdo a nivel histológico (una disminución de la hipertrofia de los cardiomiocitos y de la fibrosis intersticial) y molecular (menor activación de Akt y de ERK1/2). Finalmente, el grupo Fingolimod presentaba asimismo menor activación neurohormonal (medida como menores niveles de catecolaminas). La activación precoz de S1P-R mediante el tratamiento con Fingolimod previo a la reperfusión provoca efectos cardioprotectores beneficiosos, incrementa el miocardio salvado, reduce el tamaño de infarto, mejora la función sistólica y la mecánica miocárdica del VI y mitiga el remodelado cardiaco adverso post-IAM.

    Notas:

     

    Palabras clave: Apoptosis, Cerdos, Esfingosina 1-fosfato, Farmacología, Infarto de miocardio, Isquemia, Miocardiopatías, Modelos animales de enfermedad, Profilaxis y prevención, Remodelado cardíaco

    ID MEDES: 96053



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