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    Protac: redirigiendo los sistemas de degradación de proteínas a nuevos sustratos

    Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia 2022;88(1): 45-60

    medes_medicina en español

    CORES ESPERÓN A, VILLACAMPA M

    Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia 2022;88(1): 45-60

    Tipo artículo: Revisión

    Resumen del Autor: Tradicionalmente el diseño de fármacos se ha basado en el diseño de moléculas pequeñas hasta la aparición de terapias basadas en ácidos nucleicos, ya sea por la modificación de ciertos genes o por impedir que las proteínas se transcriban de forma efectiva. Empleando estas nuevas aproximaciones se han podido modificar dianas que hasta el momento se consideraban inmodificables o al menos no lo podían ser por moléculas pequeñas. Sin embargo, estas nuevas aproximaciones no están carentes de limitaciones como la baja biodisponibilidad debido a su limitada estabilidad y dificultad para poder atravesar las barreras celulares. Además, en muchas ocasiones las modificaciones que generan son irreversibles con el consiguiente riesgo de padecer efectos adversos de forma crónica. Como alternativa, han surgido con fuerza una serie de compuestos quiméricos heterobifuncionales denominados PROTACs (Protein Targeting Chimeras). Estos PROTACs son capaces de mantener en la proximidad de la ligasa E3 a una proteína de interés, marcándola con ubiquitina y finalmente, promoviendo su degradación mediada por el proteasoma. Esta aproximación permite la generación de diferentes estructuras de PROTAC por diseño racional o basado en la estructura y, además, permite las modificaciones estructurales necesarias para mejorar su perfil de estabilidad y farmacocinético manteniendo su actividad. Esta revisión pretende dar una visión general de qué son los PROTACs, qué ligasas E3 se emplean por el momento, factores relevantes a la hora de desarrollar un PROTAC y otras aproximaciones similares que no emplean el proteasoma como ruta de degradación.

    Notas:

     

    Palabras clave: Autofagia, Farmacología, Inhibidores de proteasoma , Lisosomas, Quimera

    ID MEDES: 170179 DOI: 10.53519/analesranf.2022.88.01.03 *



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