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Variantes que mantienen el marco de lectura en el dominio Rod 1 proximal del gen FLNA se asocian con un predominio del fenotipo valvular
Revista Española de Cardiología 2018;71(7): 545-552
FERNÁNDEZ L, TENORIO J, POLO-VAQUERO C, VALLESPIN E, PALOMARES-BRALO M, GARCÍA-MIÑAÚR S, SANTOS-SIMARRO F, ARIAS P, CARNICER H, GIANNIVELLI S, MEDINA J, PÉREZ-PIAYA R, SOLIS J, RODRIGUEZ M, VILLAGRA A, RODRIGUEZ L, NEVADO J, MARTÍNEZ-GLEZ V, HEATH KE, LAPUNZINA P
Revista Española de Cardiología 2018;71(7): 545-552
Resumen del Autor:
Introducción y objetivos La displasia valvular cardiaca ligada al cromosoma X es una cardiopatía congénita rara específica del sexo masculino y caracterizada principalmente por una degeneración mixomatosa de las válvulas auriculoventriculares con consecuencias hemodinámicas variables. Se debe a defectos genéticos en la filamina A (codificada por FLNA ), una proteína de unión a actina de expresión ubicua que regula la organización del citoesqueleto. La pérdida de función de la filamina A también se ha asociado con manifestaciones neurológicas y del tejido conectivo a menudo simultáneas, y aparentemente las mutaciones en la primera mitad del dominio Rod 1 expresan el fenotipo cardiaco completo. En esta familia de nueva descripción, se ha contribuido a las correlaciones genotipo-fenotipo previas con un enfoque multidisciplinario. Métodos La evaluación cardiológica, dismorfológica y genética de los miembros disponibles se complementó con estudios de la transcripción y de la inactivación del cromosoma X. Resultados La nueva mutación de FLNA c.1066-3C>G cosegregaba con un fenotipo cardiaco aparentemente aislado y expresado en los varones, sin que hubiera un sesgo en el patrón de inactivación del cromosoma X en las mujeres portadoras. Esta variante resultó en una deleción dentro del marco de lectura de 8 residuos de aminoácidos cercanos a la región N-terminal de la proteína. Conclusiones La pérdida de función parcial y no sometida a impronta del dominio Rod 1 proximal de la filamina A parece ser el mecanismo patogénico de la displasia valvular cardiaca, expresada en algunos casos con manifestaciones extracardiacas.
Introducción y objetivos La displasia valvular cardiaca ligada al cromosoma X es una cardiopatía congénita rara específica del sexo masculino y caracterizada principalmente por una degeneración mixomatosa de las válvulas auriculoventriculares con consecuencias hemodinámicas variables. Se debe a defectos genéticos en la filamina A (codificada por FLNA ), una proteína de unión a actina de expresión ubicua que regula la organización del citoesqueleto. La pérdida de función de la filamina A también se ha asociado con manifestaciones neurológicas y del tejido conectivo a menudo simultáneas, y aparentemente las mutaciones en la primera mitad del dominio Rod 1 expresan el fenotipo cardiaco completo. En esta familia de nueva descripción, se ha contribuido a las correlaciones genotipo-fenotipo previas con un enfoque multidisciplinario. Métodos La evaluación cardiológica, dismorfológica y genética de los miembros disponibles se complementó con estudios de la transcripción y de la inactivación del cromosoma X. Resultados La nueva mutación de FLNA c.1066-3C>G cosegregaba con un fenotipo cardiaco aparentemente aislado y expresado en los varones, sin que hubiera un sesgo en el patrón de inactivación del cromosoma X en las mujeres portadoras. Esta variante resultó en una deleción dentro del marco de lectura de 8 residuos de aminoácidos cercanos a la región N-terminal de la proteína. Conclusiones La pérdida de función parcial y no sometida a impronta del dominio Rod 1 proximal de la filamina A parece ser el mecanismo patogénico de la displasia valvular cardiaca, expresada en algunos casos con manifestaciones extracardiacas.
Introduction and objectives X-linked cardiac valvular dysplasia is a rare form of male-specific congenital heart defect mainly characterized by myxomatous degeneration of the atrioventricular valves with variable hemodynamic consequences. It is caused by genetic defects in FLNA -encoded filamin A, a widely expressed actin-binding protein that regulates cytoskeleton organization. Filamin A loss of function has also been associated with often concurring neurologic and connective tissue manifestations, with mutations in the first half of the Rod 1 domain apparently expressing the full cardiac phenotype. We contribute to previous genotype-phenotype correlations with a multidisciplinary approach in a newly-described family. Methods Cardiologic, dysmorphologic, and genetic evaluation of available members were complemented with transcriptional and X-chromosome inactivation studies. Results A novel FLNA mutation c.1066-3C>G cosegregated with a male-expressed, apparently isolated, cardiac phenotype with no skewed X-inactivation pattern in female carriers. This variant was shown to result in an in-frame deletion of 8 amino acid residues near the N-terminal region of the protein. Conclusions A nonimprinted, partial loss of function of filamin A proximal Rod 1 domain seems to be the pathogenetic mechanism of cardiac valvular dysplasia, with some cases occasionally expressing associated extracardiac manifestations. Full English text available from : www.revespcardiol.org/en
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Notas:
Palabras clave:
Cardiología, Cardiopatías congénitas, Cromosoma X, Displasia, Mutación, Válvulas cardíacas
ID MEDES:
137888
DOI: 10.1016/j.recesp.2017.10.007 *
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